La frase “el coronavirus se acaba cuando se desarrolle una vacuna” se ha vuelto casi que lugar común. Pero es una cuestión mucho más fácil de decir que de hacer. En este artículo haremos un recuento de los pasos que se necesitan para desarrollar una vacuna de uso humano y qué tan cerca estamos de producirla.
Hoy hay 11 candidatas a vacuna contra el coronavirus SARS-Cov-2. Todas, sin embargo, están en la primera o segunda fase de las tres que constituyen un ensayo clínico, el último paso para que la vacuna pueda usarse en humanos. Según un artículo de la revista Nature, publicado el 30 de abril, la tabla de avances en vacunas, y las descripciones de diversas vacunas descritas en la página clinicaltrials.gov, las más prometedores son los candidatos a vacunas de los laboratorios Moderna, CanSino, Inovio, BioNTech-Pfizer, Sinovac, dos (esta y esta ) de Shenzhen, la de la Universidad de Oxford, y una más de los Institutos de Productos Biológicos de Beijing y Wuhan.
¿Cómo se desarrollan las vacunas?
La primera vacuna en humanos fue la de la viruela, desarrollada en 1792. En ese entonces, los científicos no sabían qué eran las células, o un virus, y mucho menos tenían conocimientos de biología molecular. Por eso, usaron el método más básico: la observación de los enfermos. El virus se transportó de España a América en una cadena de personas, donde cada uno le pasaba la enfermedad al siguiente de manera controlada a medida que iban desarrollando inmunidad.
En contraste, contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no existe vacuna. Éste fue descubierto en 1984, cuando los científicos conocieron su estructura genómica y variantes. Se han hecho cientos de intentos de desarrollo de vacuna (sea profiláctica o terapéutica), sin ningún resultado satisfactorio hasta el momento.
La historia del SARS-CoV-2 ha sido distinta: rápidamente entendimos su genoma y parte de su biología, gracias a la experiencia con coronavirus previos como SARS-1 y MERS. Pero muchos aspectos del comportamiento biológico de SARS-CoV-2 están apenas aclarándose.
El desarrollo de una vacuna se divide en dos grandes partes. Los estudios pre-clínicos (ensayos en laboratorios que incluyen ensayos en animales), y los estudios clínicos, donde participan voluntarios humanos.
Los candidatos de vacunas que mencionamos arriba son los que se encuentran en estudios clínicos, que se hacen en tres fases:
En la Fase I, se ensaya la vacuna en voluntarios para conocer las reacciones del organismo humano a la vacuna para ver efectos adversos. En esta fase todavía no se analiza la capacidad de protección de la vacuna pero si la capacidad del cuerpo de inducir anticuerpos. En suma, esta fase consiste en advertir si los efectos secundarios son demasiado graves para usar la vacuna, o, como se dice coloquialmente, “si el remedio es peor que la enfermedad”.
La Fase II mira si la vacuna genera protección. Se le aplica a un grupo de voluntarios la vacuna y luego se los expone al agente infeccioso para ver cuántos adquirieron inmunidad protectora.
Finalmente, en la Fase III, se vacuna a un grupo grande de personas en un lugar en donde naturalmente estén expuestos al virus, y el estudio se controla a través de comparar su comportamiento con otro grupo de personas al que se le da un placebo. El objetivo es observar si la vacuna ayudó o no a proteger a los vacunados contrastando lo que ocurre en las dos poblaciones.
La principal diferencia entre las fases II y III es que en la II, las personas son expuestas a una infección experimental y controlada.
En los últimos años la búsqueda de nuevas vacunas ha tenido varios casos que han superado exitosamente la Fase II pero ha fracasado en la Fase III. Una vacuna contra la malaria en el África subsahariana, una contra el VIH en Sudáfrica, y una contra el dengue en Filipinas, por ejemplo. Todas parecían dar protección al exponer a todos los voluntarios a la enfermedad, pero al vacunar personas y (al contrario de la Fase II) no exponerlas a la infección como parte del proceso (por supuesto están expuestas al virus como parte del desarrollo natural de la enfermedad), resultó que los grupos vacunados se habían enfermado más que el grupo de control. Es decir, que la vacunación misma parecía enfermar con el virus a las personas más de lo que se hubieran enfermado a través del transcurso natural de la enfermedad.
Varios de los grupos de investigación están tratando de evitar la Fase II porque es peligrosa: tiene los riesgos de la infección y sus desenlaces en los voluntarios.
En la búsqueda por encontrar la vacuna contra el SARS-CoV-2, varios de los grupos de investigación están tratando de evitar la Fase II porque es peligrosa: tiene los riesgos de la infección y sus desenlaces en los voluntarios. Esos grupos de investigación han indicado que es éticamente incorrecto infectar a pacientes a una enfermedad contra la cual no puedan asegurar un tratamiento efectivo. Saltarse la fase dos no implica que se atrase la vacuna. Pero sí que la probabilidad de que una vacuna fracase en Fase III es más alta.
Un dato curioso: el Colegio Baylor de Medicina de la Universidad de Texas, desarrolló una vacuna para SARS-1, la cual no pudo ser ensayada en la población general ya que cuando por fin aprobaron la Fase II, ya no había individuos infectados.
Lo que sabemos y lo que no de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 y del posible comportamiento de las vacunas
Una persona infectada con COVID-19 adquiere una inmunidad que, si bien no sabemos cuánto dura, sabemos que genera “anticuerpos neutralizantes” que atacan la proteína de la espícula, o proteína S del virus. Esa es la proteína que le permite al Coronavirus pegarse a la célula, así que los anticuerpos neutralizan la entrada del virus a las células humanas.
Las vacunas buscan el mismo efecto: lograr que el cuerpo produzca anticuerpos contra el virus (especialmente contra la proteína S) y que éstos bloqueen el virus. Sabemos que esta es la manera en la que el cuerpo logra vencer al virus en el transcurso natural a la infección.
Pero no sabemos el tiempo que dura la inmunidad natural, ni cuál puede ser la vida útil de una vacuna. Estos tiempos dependen de la velocidad en que aparezcan mutaciones del virus que el cuerpo no reconozca como el virus contra el que se generaron los anticuerpos después de la infección (o de la vacunación). Es una variable para la vacunación que no conocemos. Parece por el momento que las variantes genéticas (los cambios en los genotipos o estructura del material genético) que existen, no son serológicos (no hay respuestas inmunes diferenciadas frente a las diferentes mutaciones) y la resistencia de quienes se han recuperado se mantiene. Aunque existe un sesgo geográfico en la distribución de ciertas variantes de los virus que ya se han analizado, estos subgrupos no representan aún una evolución adaptativa del virus. Pero no sabemos cuándo aparezca, o si nunca lleguen aparecer. Podría suceder que una sola vacunación (como en el caso de la Fiebre Amarilla) o podríamos necesitar nuevas vacunas en subsecuentes años (como el caso del virus de la Influenza).
El tipo de molécula usada en las vacunas estudiadas
Otro de los factores que genera mucha incertidumbre con los candidatos a vacunas contra el SARS-CoV-2 es que la mayoría buscan crear la inmunidad de maneras que hasta ahora nunca se han logrado con vacunas. Las vacunas tradicionales están basadas en organismos vivos atenuados (no tan virulentos), organismos muertos, o con partes de los organismos muertos como pueden ser proteínas o carbohidratos que componen su estructura.
De los ensayos mencionados anteriormente, sólo dos (los candidatos a vacunas de SINOVAC y de los institutos de Beijing y Wuhan) intentan generar la inmunidad a través de organismos muertos (o imitaciones sintéticas de los mismos). Pero los ensayos más avanzados están usando aproximaciones novedosas como el uso de ácidos nucleicos, sea ARN (Pfizer, Oxford, Moderna) o ADN (Inovio, Shenzhen), o microorganismos transfectados (Oxford, CanSIno). Estos últimos consisten en meter proteínas del virus SARS-CoV-2 en células complejas y usar dichas células para “transmitir” el virus al organismo y así generar inmunidad.
Estas aproximaciones nunca han sido usadas antes para desarrollar vacunas masivas en humanos y tampoco no se conoce su comportamiento en el tiempo.
La idea de usar ARN/ADN consiste en cambiar el genoma de las células humanas para forzarlas a producir las proteínas del virus que a su vez, estimulan el sistema inmune. Sin embargo, el hecho de que nunca se hayan usado antes y que se esté manipulando directamente el genoma (de las células) puede generar inquietud sobre la seguridad biológica de los tratamientos.
Genera mucha incertidumbre que la mayoría de candidatas a vacunas buscan crear la inmunidad de maneras que hasta ahora nunca se han logrado.
Conclusión
Ninguna de las vacunas que mencionamos al principio ha pasado la Fase II, pero algunos estudios se la van a saltar y pasar de una vez a Fase III.
Comparando con el número de medicamentos que llegan a ensayos en humanos y nunca son aprobados, el número de candidatos a vacunas que tenemos no es suficiente para confiar en que alguno logre ser una vacuna contra el COVID-19. Lo anterior mirando únicamente datos históricos, y sin tener en cuenta que siete de las nueve vacunas que estamos analizando se basan en métodos novedosos.
Aunque se ha ensayado muchas veces, nunca se ha logrado una vacuna exitosa con métodos diferentes a las basadas en organismos (vivos, muertos, o atenuados). Y aún si tenemos suerte y alguna de estas candidatas logra demostrar inmunidad protectiva, hay que tener en cuenta de que luego pasamos al escalamiento en su producción lo cual tomará un tiempo probablemente considerable que dependerá de la molécula y de la forma de vacunación seleccionadas. Tenemos experiencia en fabricar vacunas tradicionales de manera masiva, pero no tenemos ninguna experiencia en fabricar, transportar y aplicar vacunas basadas en ARN: Nunca han existido.
Así, por ahora es imposible estimar cuándo tendremos acceso a una vacuna que pueda ser aplicada masivamente. Ni siquiera sabemos si habrá vacuna. Si la hay, en todo caso, todo indica que no será pronto.
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** Somos un grupo de profesores preocupados por las noticias en medios y redes sociales que circulan en Colombia acerca del coronavirus. Este espacio pretende explicar la solidez científica y el alcance a nuestro contexto con los estudios que sustentan algunas de los temas más importantes sobre Covid-19 que se difunden en nuestro país.
Dejando de lado temas médicos especializados (como protocolos o intervenciones), el objetivo es hacer una mirada crítica a las noticias que le llegan a los ciudadanos, basados en nuestra experiencia desde las distintas disciplinas que abarca nuestra labor como investigadores y profesores.
Los miembros del grupo somos: Camila Gonzalez, Diego Lucumí, Darío Maldonado, Alf Onshuus, John Mario Gonzalez, Juan Manuel Pedraza, Juan Rafael Martínez Galarza, Juliana Cáceres Montejo, Leopoldo Enrique Ferrer, Manu Forero Manuela De Meo, Miguel García y Miguel Hernando Parra.
